Η συμβολή της επιμειξίας Νεάντερταλ/Ανθρώπου στα ανθρώπινα χαρακτηριστικά. Κωνσταντίνου Τριανταφυλλίδη

Οι Νεάντερταλ, οι στενότεροι εξαφανισμένοι φυλογενετικά συγγενείς μας, ζούσαν στη Δυτική Ευρασία πριν από 430.000-400.000 χρόνια μέχρι που εξαφανίστηκαν πριν από περίπου 40.000 χρόνια. Το DNA που ανακτήθηκε από αρχαία δείγματα αποκάλυψε ότι οι Νεάντερταλ ζευγάρωσαν με τους σύγχρονους ανθρώπους και απέκτησαν απογόνους. Κατά συνέπεια, το DNA του Νεάντερταλ επιβιώνει διάσπαρτο σε όλο το ανθρώπινο γονιδίωμα. ΄Ετσι το 1-4% του γονιδιώματος των σημερινών ανθρώπων -εκτός Αφρικής- προέρχεται από προγόνους των Νεάντερταλ. Τα αναλυτικά στοιχεία της επιμειξίας των δύο ειδών παρουσιάζονται σε ελεύθερα προσβάσιμο άρθρο ανασκόπησης* που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο επιστημονικό περιοδικό Current Biology.
Από τα μέσα του 19ου αιώνα, πολλά απολιθώματα από τον άνθρωπο του Νεάντερταλ (είδος Homo neanderthalensis) -που εμφανίζουν ένα διακριτικό σύνολο μορφολογικών χαρακτηριστικών- έχουν ανακαλυφθεί σε πολλές τοποθεσίες, από την Πορτογαλία και την Ελλάδα (π.χ. Σαμαρίνα, Νάξο, Θεόπετρα, Μάνη) έως τα βουνά της Σιβηρίας και τη Λεβαντίνη. Οι Νεάντερταλ κατοικούσαν σε αυτή την τεράστια γεωγραφική περιοχή από 430 χιλιάδες χρόνια μέχρι και 40.000 χρόνια, μια περίοδος που επικαλύπτει τον χρόνο και τον χώρο με τους σύγχρονους ανθρώπους. Το 2010, η αλληλούχιση του αρχαίου DNA από δείγματα Νεάντερταλ 40.000 ετών – ένα επίτευγμα ορόσημο – αποκάλυψε ότι το DNA του Νεάντερταλ επιβιώνει σήμερα, διάσπαρτο στα γονιδιώματα των σημερινών ανθρώπων.
Κατά τη διάρκεια της επόμενης δεκαετίας, η πρόοδος στην εξαγωγή και τον προσδιορισμό αλληλουχίας αρχαίου DNA διευκόλυνε την ολοκλήρωση του γονιδιώματος αρκετών λειψάνων/δειγμάτων των ειδών Νεάντερταλ και Denisovan, και να δοθούν απαντήσεις σε διάφορα ερωτήματα, όπως:
Α) Γονιδιακή ροή μεταξύ Νεάντερταλ και σύγχρονου ανθρώπου: Είναι σημαντικό να σημειωθεί, ότι παρόλο που είχε ανιχνευτεί γονιδιακή ροή γενετικού υλικού από Νεάντερταλ στον ανατομικά σύγχρονο άνθρωπο, δεν είχε εντοπιστεί μέχρι το 2015 ροή γενετικού υλικού από τους προγόνους των ανατομικά σύγχρονων ανθρώπων σε Νεάντερταλ. Η ανάλυση όμως του DNA γυναίκας Νεάντερταλ από τα Αλτάι Όρη της Σιβηρίας έδειξε ότι τα δύο είδη (Νεάντερταλ και ανατομικά σύγχρονος άνθρωπος) διασταυρώθηκαν στην Εγγύς Ανατολή πριν από τουλάχιστον 100.000 χρόνια, δηλ. διαπιστώθηκε ροή γενετικού υλικού και προς την αντίθετη κατεύθυνση, δηλ. από τον σύγχρονο άνθρωπο στον Νεάντερνταλ .
Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η αναλογία της καταγωγής του Νεάντερταλ ποικίλλει μεταξύ των σημερινών ανθρώπινων πληθυσμών. Για παράδειγμα, οι κάτοικοι της Ανατολικής Ασίας έχουν κατά μέσο όρο 20% περισσότερες ακολουθίες DNA Νεάντερταλ σε σύγκριση με τους Ευρωπαίους. Ενα τέτοιο σήμα μπορεί να αποδοθεί σε πολλαπλά συμβάντα πρόσμιξης με τους Νεάντερταλ μετά την απόκλιση τους από τους Ευρωπαίους, την αρνητική επιλογή έναντι των επιβλαβών αλληλόμορφων Νεάντερταλ ή την αραίωση της καταγωγής του Νεάντερταλ στους Ευρωπαίους. Νεότερα δεδομένα υποδεικνύουν παρόμοιο ποσοστό επιμειξίας DNA Νεάντερταλ σε όλους τους πληθυσμούς της Ευρασίας. Για παράδειγμα, το 3% του γονιδιώματος του Νεάντερταλ εισχώρησε στο γενετικό υλικό των πρώτων σύγχρονων ανθρώπων 200.000 και 300.000 χρόνια πριν, ενώ το 1% του γονιδιώματος του είδους Denisovan εισήλθε στο ανθρώπινο γενετικό υλικό από μια άγνωστη «υπεραρχαϊκή» καταγωγή πριν από 225.000 χρόνια.
Β) Η μοίρα της επιμιξίας του DNA του Νεάντερταλ και η προσαρμογή του ανθρώπου: Ενώ τα περισσότερα αλληλόμορφα του Νεάντερταλ θεωρείται ότι δεν παρέχουν στον άνθρωπο ούτε όφελος ούτε κόστος (δηλαδή, είναι ουδέτερες παραλλαγές), υπάρχουν στοιχεία τόσο για την αρνητική όσο και για τη θετική φυσική επιλογή στο εισερχόμενο DNA του Νεάντερταλ.
Ένα καλό παράδειγμα προσαρμοστικής εισαγωγής είναι ένας μεγάλος απλότυπος του Νεάντερταλ (50 kbp) που βρέθηκε σε υψηλή συχνότητα (70%) σε Ευρωπαίους που περιλαμβάνουν το γονίδιο BNC2. Το γονίδιο BNC2 κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που εκφράζεται σε κερατίνη και έχει συσχετιστεί με διακύμανση στη χρωστική του δέρματος και με φακίδες στους Ευρωπαίους. Ένα άλλο παράδειγμα προσαρμοστικής εισβολής είναι μια αλληλουχία 200 kbp που περιλαμβάνει το γονίδιο HYAL2. Αυτό εμπλέκεται στην κυτταρική απόκριση στην υπεριώδη ακτινοβολία και τις αλλαγές στη μελάγχρωση του δέρματος. Η έκφραση του γονιδίου HYAL2 μειώνεται σημαντικά μετά την έκθεση σε ακτινοβολία UVB, διαταράσσοντας τον ιστό διεργασίες αποκατάστασης και τελικά οδηγούν σε ηλιακά εγκαύματα. Αυτές οι παραλλαγές του DNA του Νεάντερταλ που παραμένουν στο γονιδίωμά μας, π.χ. αυτές που επηρεάζουν τον τόνο της χρώσης του δέρματος και των τριχών, την ευκολία με την οποία μαυρίζει κανείς, μπορεί να έχουν δώσει πλεονεκτήματα επιβίωσης στους σύγχρονους ανθρώπους για χιλιάδες χρόνια.
Παρόμοια, οι άνθρωποι που ζουν στο οροπέδιο του Θιβέτ μπορούν να ευχαριστήσουν τους Denisovans για παραλλαγές γονιδίων που συνδέονται με την προσαρμογή επιβίωσης σε μεγάλο υψόμετρο. Ειδικότερα, σε ακραία υψόμετρα, το σώμα μας είναι εξοπλισμένο να ανταποκρίνεται σε χρόνια ανεπαρκή ατμοσφαιρικό οξυγόνο συνθέτοντας επιπλέον αιμοσφαιρίνη που μεταφέρει οξυγόνο. Αυτό αυξάνει την αποτελεσματικότητα μεταφοράς οξυγόνου του αίματός μας. Για αυτόν τον λόγο, οι δρομείς μερικές φορές προπονούνται σε υψηλότερα υψόμετρα για να αποκτήσουν ανταγωνιστικό πλεονέκτημα. Εντός ορίων, αυτή η απόκριση -με τη μεσολάβηση ενός μεταγραφικού παράγοντα που παράγεται από το γονίδιο EPAS1- είναι καλή και αυτό συνέβη στους προγόνους των κατοίκων του Θιβέτ.
Μεταβολισμός: Μια μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος σε μια ομάδα περισσότερων από 8.000 Μεξικανών και Λατινοαμερικανών εντόπισε γονίδιο που σχετίζεται με 20% αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης σακχαροδιαβήτη τύπου 2. Ο απλότυπος κινδύνου φέρει πέντε μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς (SNPs), συμπεριλαμβανομένων τεσσάρων λανθασμένων SNPs, στο γονίδιο SLC16A11, που θεωρείται ότι παίζει ρόλο στον ηπατικό μεταβολισμό των λιπιδίων.
Ανοσία: Ένα από τα πρώτα και πιο αναπαραγόμενα σήματα του Νεάντερταλ αφορά στο σύμπλεγμα τριών γονιδίων OAS (OAS1, 2 και 3). Τα γονίδια OAS αποτελούν βασικό συστατικό του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, ιδιαίτερα της αντιϊκής απόκρισης. Οι ιντερφερόνες επάγουν την έκφραση γονιδίου OAS και ενεργοποιείται η RNase L, οδηγώντας σε αποικοδόμηση τόσο του ιικού όσο και του κυτταρικού RNA, αναστέλλοντας έτσι την πρωτεϊνική σύνθεση του ιού. Η συχνότητα αυτής της αλληλουχίας του Νεάντερταλ είναι 30% σε πληθυσμούς της Ευρώπης.
Επίσης, μικρό τμήμα του DNA μας που προέρχεται από τους αρχέγονους Νεάντερταλ σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης σοβαρής λοίμωξης από τον κορωνοϊό SARS-CoV-2. Ειδικότερα, πρόκειται για μια γονιδιακή περιοχή στο χρωμόσωμα 3 του ανθρώπου (έκτασης ~50 kb), η οποία σχετίζεται με αναπνευστική ανεπάρκεια μετά από λοίμωξη εξαιτίας του κορωνοϊού. Η μεγαλύτερη συχνότητα της περιοχής του χρωμοσώματος 3 υπάρχει σε κατοίκους ορισμένων χωρών, όπως στο Μπαγκλαντές, όπου 63% του πληθυσμού εκτιμάται ότι έχει στο DNA του τουλάχιστον ένα αντίγραφο αυτού του νεαντερτάλειου γενετικού παράγοντα κινδύνου, ενώ το ίδιο συμβαίνει σχεδόν στο 30% του πληθυσμού της Νότιας Ασίας. Από την άλλη πλευρά, το κληρονομημένο από τους Νεάντερταλ τμήμα του DNA είναι πολύ λιγότερο συχνό στην Ευρώπη (υπάρχει στο 8% του πληθυσμού), ενώ απουσιάζει, σχεδόν πλήρως, στην Αφρική.
Γ) Η συμβολή της επιμειξίας Νεάντερταλ/Ανθρώπου στην ανθρώπινη φαινοτυπική ποικιλότητα: Η σύγχρονη γονιδιωματική συνέβαλε στην αποκάλυψη των σχέσεων μεταξύ του αρχαϊκού DNA και μιας ποικιλίας ανθρώπινων χαρακτηριστικών. Μελέτες π.χ. συσχέτισης υποδεικνύουν ότι παραλλαγές του Νεάντερταλ σχετίζονται με διαταραχές αλλοιώσεων του δέρματος, μαύρισμα, συχνότητα ηλιακών εγκαυμάτων, παχυσαρκία, αιματολογικές διαταραχές, χρήση καπνού και κατάθλιψη.
ΣΥΜΕΡΑΣΜΑ. Το έργο του Pääbo -που μελέτησε το DNA από Νεάντερταλ, Ντενισόβαν και σύγχρονων ανθρώπων- πέρα από την κατανόηση της εξελικτικής διαδικασίας του ανθρώπου έχει επίσης σημαντικές επιπτώσεις για τη σύγχρονη ιατρική. Αν και η αναλογία του ανθρώπινου γονιδιώματος που αποτελείται από αρχαϊκό DNA είναι μικρή, αυτό το γενετικό υλικό φαίνεται να συμβάλλει σημαντικά στους κινδύνους ασθενειών που κυμαίνονται από τη σχιζοφρένεια έως την εκδήλωση σοβαρών συμπτωμάτων COVID-19. Επίσης, σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης αλλεργιών, περιστατικών κατάθλιψης, καθώς και προδιάθεσης για ρευματοειδή αρθρίτιδα, υψηλή χοληστερόλη και συσσώρευση λίπους στην περιφέρεια της μέσης.
* Reilly P., et al. September 2022. The contribution of Neanderthal introgression to modern human traits. Curr Biol 26;32(18):R970-R983. doi: 10.1016/j.cub.2022.08.027.